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La trama del juego ocurre en San Andreas, estado ficticio que contiene a tres ciudades metropolitanas: Los Santos, San Fierro y Las Venturas; las tres basadas en las ciudades de Los Ángeles, San Francisco y Las Vegas, respectivamente. Ambientado en 1992, la obra cuenta la historia de Carl Johnson “CJ”, quien decide volver a Los Santos tras cinco años de haberse ausentado en Liberty City; después de enterarse del asesinato de su madre. Al llegar, CJ intenta restablecer su antigua banda y su familia, mientras desvela poco a poco la verdad detrás de la muerte de su madre. Su trama se basa libremente en sucesos como la rivalidad entre las pandillas Bloods y Crips, la epidemia de crack, el escándalo Rampart y los disturbios de Los Ángeles de 1992.